La terapia per il cancro al seno Etcamah di AstraZeneca (AZN.US) ha fallito nella fase III degli studi clinici, rischiando di compromettere miliardi di dollari nelle vendite

Secondo quanto riportato da Zhitong Finance APP, AstraZeneca (AZN.US) ha annunciato lo scorso venerdì che il suo SERD (degradatore selettivo del recettore degli estrogeni) orale Etcamah (camizestrant), in combinazione con palbociclibe, per il trattamento di prima linea del tumore al seno avanzato ER-positivo, HER2-negativo nello studio di fase III SERENA-4, non ha raggiunto l'endpoint primario. Sebbene la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti sia migliorata numericamente, non ha raggiunto la significatività statistica.

L'analista di Bloomberg Intelligence John Murphy ha affermato che la battuta d'arresto di AstraZeneca nella sperimentazione di questo farmaco per il tumore al seno potrebbe ridurre le vendite nel 2035 di 2,6-3,8 miliardi di dollari. L'analista di RBC Capital Markets Trung Huynh aveva precedentemente stimato che il potenziale fatturato di questo farmaco per il cancro al seno fosse di circa 1 miliardo di dollari.

Tuttavia, dopo che il farmaco sperimentale concorrente di Roche, giredestrant, non è riuscito a mostrare benefici in circostanze simili, le aspettative del mercato per il successo in questa indicazione non erano elevate. Per Etcamah, la vera sfida sarà rappresentata dai risultati di diversi studi in corso che coinvolgono popolazioni di pazienti molto più ampie. Inoltre, alcuni analisti non hanno incluso le vendite di questa indicazione nelle loro stime di fatturato.

Si apprende che il SERD tradizionale fulvestrant può essere somministrato solo tramite iniezione intramuscolare, con una scarsa compliance da parte dei pazienti. Il SERD orale, assunto una volta al giorno, potrebbe teoricamente sostituire gli inibitori dell'aromatasi (AI) come terapia endocrina standard di prima linea, espandendo enormemente il mercato. Tuttavia, nella pratica, nelle popolazioni di prima linea, il SERD orale in combinazione con un inibitore CDK4/6 non è mai riuscito a superare AI più CDK4/6. Etcamah di AstraZeneca non ci è riuscito, così come giredestrant di Roche.

Qual è il problema? Forse gli AI sono già abbastanza efficaci: nella popolazione di prima linea ER-positiva, HER2-negativa, la PFS supera già i 28 mesi, rendendo difficile per un SERD orale apportare un miglioramento significativo. Oppure l'efficacia del SERD orale nel degradare il recettore ER non è ancora sufficiente da mostrare un vantaggio differenziale nella popolazione generale. Tuttavia, le opportunità per i SERD orali non sono del tutto esaurite; la chiave sta nella selezione dei pazienti, in particolare quelli con mutazione ESR1.

La mutazione ESR1 rappresenta un importante meccanismo di resistenza alla terapia endocrina nel cancro al seno ER-positivo. Circa il 30-40% dei pazienti sviluppa una mutazione ESR1 durante il trattamento con AI; dopo la mutazione, il recettore ER è in grado di attivarsi anche in un ambiente a basso livello di estrogeni e continua a promuovere la crescita tumorale. Lo studio SERENA-6 di Etcamah è rivolto proprio a questa popolazione. 315 pazienti sono stati sottoposti ogni 2-3 mesi a test del ctDNA ematico per rilevare la mutazione ESR1; una volta rilevata, i pazienti sono stati randomizzati a Etcamah + CDK4/6 inibitore o a continuare con AI + CDK4/6 inibitore.

I risultati sono solidi: PFS di 16,0 vs 9,2 mesi, HR 0,44, rischio di progressione della malattia o morte ridotto del 56%. Anche la PFS2 è stata significativamente migliorata (25,7 vs 19,1 mesi, HR 0,63, p=0,00373). Sulla base di questi dati, l'FDA, l'8 settembre, ha approvato in via accelerata Etcamah in combinazione con CDK4/6 inibitori per i pazienti con tumore al seno HR-positivo, HER2-negativo localmente avanzato o metastatico che sviluppano una mutazione ESR1 durante il trattamento con AI + CDK4/6 inibitore. Anche l'Unione Europea, il Giappone e altri Paesi hanno già approvato il trattamento.

Susan Galbraith, Vicepresidente Esecutivo della Ricerca e Sviluppo in Ematologia-Oncologia di AstraZeneca, ha dichiarato in modo chiaro dopo l'insuccesso di SERENA-4: “Sebbene siamo dispiaciuti per i risultati di SERENA-4, ciò rafforza ulteriormente il nostro focus sul massimizzare i benefici per i pazienti sulla base di SERENA-6 e sottolinea l'importanza di eseguire test genetici su ESR1 nella terapia di prima linea.”

Il fallimento di SERENA-4 non significa la fine della storia per Etcamah. La vera scommessa di AstraZeneca è sull'adjuvant therapy per il tumore al seno in stadio iniziale. Gli studi di fase III CAMBRIA-1 e CAMBRIA-2 prevedono di arruolare circa 10.000 pazienti con rischio intermedio-alto di recidiva nell'impostazione adiuvante, valutando Etcamah come monoterapia, in combinazione con CDK4/6 inibitori e dopo il trattamento con CDK4/6 inibitori. CAMBRIA-1 confronta Etcamah per 5 anni in terapia adiuvante estesa contro la terapia endocrina standard, in pazienti a rischio di recidiva intermedio-alto. CAMBRIA-2 confronta Etcamah upfront per 7 anni in terapia adiuvante contro la terapia endocrina standard, in pazienti a rischio medio/alto di recidiva. Complessivamente, i due studi prevedono circa 10.000 pazienti e rappresentano il più grande programma di sviluppo per un SERD orale nel tumore al seno in stadio precoce.

La logica di AstraZeneca è che, anche se la popolazione generale avanzata di prima linea non può battere gli AI, nella terapia adiuvante per il tumore in stadio precoce le proprietà di antagonismo e degradazione completa del ER di un SERD orale potrebbero essere più efficaci rispetto agli AI, soprattutto nei soggetti ad alto rischio di recidiva. Se i dati di CAMBRIA saranno positivi, il potenziale di mercato di Etcamah sarà molto superiore rispetto alla popolazione con mutazione ESR1 in fase avanzata—ed è proprio questa la base della previsione di picco di vendite per Etcamah a 5 miliardi di dollari da parte di AstraZeneca. Tuttavia, i dati CAMBRIA non saranno disponibili prima del 2027. Fino ad allora, Etcamah potrà crescere lentamente solo nell'indicazione precisa delle mutazioni ESR1.