AstraZeneca (AZN.US) enfrenta dificultades en el ensayo clínico de fase III de su medicamento Etcamah para el cáncer de mama, lo que podría afectar negativamente miles de millones de dólares en ventas.

Según se informa en la APP financiera de Zhihui Finance, AstraZeneca (AZN.US) anunció el pasado viernes que su degradador selectivo de receptores de estrógeno (SERD) oral Etcamah (camizestrant), combinado con palbociclib, no logró alcanzar el objetivo primario en el ensayo SERENA-4 de fase III para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado ER positivo y HER2 negativo. Aunque hubo una mejora numérica en la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes, no se alcanzó significancia estadística.

El analista de Bloomberg Intelligence, John Murphy, señaló que el revés en este ensayo clínico del fármaco para el cáncer de mama de AstraZeneca podría reducir las ventas de 2.600 a 3.800 millones de dólares para el año 2035. Trung Huynh, analista de RBC Capital Markets, estimó anteriormente que los ingresos potenciales de este medicamento rondarían los mil millones de dólares.

A pesar de ello, tras el fracaso de giredestrant, el fármaco experimental competidor de Roche, que tampoco mostró beneficios en una situación similar, las expectativas del mercado respecto al éxito en esta indicación ya eran bajas. Para Etcamah, el verdadero desafío provendrá de los resultados de varios estudios en curso dirigidos a grupos de pacientes mucho más amplios. Además, algunos analistas ni siquiera han incluido las ventas de esta indicación en sus previsiones.

Se sabe que el SERD tradicional fulvestrant solo puede administrarse por inyección intramuscular, lo que afecta la adherencia del paciente. El SERD oral, que se toma una vez al día, teóricamente podría reemplazar a los inhibidores de la aromatasa (AI) como terapia endocrina estándar de primera línea, lo que abriría un enorme espacio de mercado. Sin embargo, la realidad es que, en toda la población de primera línea, los SERD orales combinados con inhibidores de CDK4/6 nunca han superado a la combinación AI con inhibidores de CDK4/6. Ni el Etcamah de AstraZeneca ni el giredestrant de Roche lo han conseguido.

¿Dónde está el problema? Es posible que los AI ya sean lo suficientemente buenos y, en la población de primera línea ER positiva, HER2 negativa, la PFS alcance más de 28 meses, lo que hace muy difícil que el SERD oral logre una mejora significativa. También puede ser que la eficiencia de degradación del ER de los SERD orales no sea suficiente para mostrar una ventaja diferenciada en toda la población. Sin embargo, los SERD orales no están exentos de oportunidades; la clave está en seleccionar el grupo de pacientes adecuado: aquellos con mutaciones de ESR1.

La mutación ESR1 es un mecanismo clave de resistencia endocrina en el cáncer de mama ER positivo. Aproximadamente el 30-40% de los pacientes desarrollan la mutación ESR1 durante el tratamiento con AI; tras la mutación, el ER mutado sigue activándose en ambientes de bajo estrógeno, impulsando el crecimiento tumoral. El ensayo SERENA-6 de Etcamah se enfoca en este grupo. Se incluyen 315 pacientes, y cada 2-3 meses se detecta la mutación ESR1 mediante ctDNA en sangre; una vez detectada, los pacientes se randomizan para cambiar a Etcamah + inhibidor de CDK4/6 o continuar con AI + inhibidor de CDK4/6.

El resultado es contundente: PFS de 16,0 vs 9,2 meses, HR 0,44, riesgo de progresión de la enfermedad o muerte reducido en un 56%. PFS2 también mejoró significativamente (25,7 vs 19,1 meses, HR 0,63, p=0,00373). Basándose en estos datos, la FDA aprobó aceleradamente el 8 de septiembre a Etcamah en combinación con inhibidores de CDK4/6 para cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo en estadio avanzado local o metastásico con mutación ESR1 detectada durante el tratamiento con AI + CDK4/6. La Unión Europea, Japón y otros países también han dado su aprobación.

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D de oncología y hematología en AstraZeneca, fue clara tras el fracaso de SERENA-4: “Aunque lamentamos los resultados de SERENA-4, esto refuerza aún más nuestro enfoque: maximizar el beneficio para los pacientes basándonos en SERENA-6 y fortalecer la importancia de la detección genética de ESR1 en el tratamiento de primera línea.”

El fracaso de SERENA-4 no significa el final de la historia para Etcamah. El verdadero objetivo de AstraZeneca es la terapia adyuvante en cáncer de mama temprano. Los ensayos CAMBRIA-1 y CAMBRIA-2, ambos de fase III, planean reclutar aproximadamente 10.000 pacientes con riesgo medio-alto de recurrencia para evaluar la eficacia de Etcamah como monoterapia, en combinación con inhibidores de CDK4/6 y tras el tratamiento previo con estos. CAMBRIA-1 compara dejar la terapia adyuvante con Etcamah durante 5 años frente a la terapia endocrina estándar para riesgo medio-alto de recurrencia. CAMBRIA-2 compara la terapia adyuvante inicial con Etcamah durante 7 años frente a la endocrina estándar para riesgos medio o alto. En conjunto, estos ensayos suman unas 10.000 personas, representando el plan de desarrollo más grande hasta la fecha de un SERD oral para cáncer de mama temprano.

La lógica de AstraZeneca es que, aunque no puede superar el AI en toda la población avanzada de primera línea, en el contexto adyuvante temprano, las características de antagonismo y degradación completa del ER de los SERD orales podrían ser más efectivas que los AI, especialmente en pacientes con alto riesgo de recaída. Si CAMBRIA resulta positivo, el potencial de mercado de Etcamah será mucho mayor que en la población con mutación ESR1 en estadios avanzados; este es el principal soporte de la expectativa de AstraZeneca de ventas pico de 5.000 millones de dólares para Etcamah. Sin embargo, los datos de CAMBRIA no se publicarán hasta después de 2027. Hasta entonces, Etcamah solo podrá expandirse gradualmente en la indicación precisa de mutación ESR1.