O caçador do "rei do câncer"

Em 26 de agosto, o FDA aprovou o RMC-6236 da Revolution Medicines, nome comercial RASONQUE, nome genérico daraxonrasib. Imediatamente, as ações dispararam para o valor histórico mais alto, estabelecendo o valor de mercado em cerca de US$ 44,5 bilhões.

Um ano atrás, essa empresa tinha um valor de mercado de aproximadamente US$ 8 bilhões.

Em um ano, um aumento de US$ 36,5 bilhões.

A Revolution não foi pioneira no campo RAS. O primeiro inibidor de KRAS aprovado globalmente foi o sotorasib da Amgen, em maio de 2021; o segundo foi o adagrasib da Mirati, em dezembro de 2022. Enquanto esses dois validavam a “drogabilidade do RAS” no NSCLC, a Revolution ainda era uma biotech média iniciada em química de produtos naturais, trabalhando com projetos de SHP2 e mTOR, e com a linha RAS(ON) apenas no início.

Pela ordem de aprovação, a Revolution foi a terceira a colher o fruto do RAS. No entanto, o mercado a avaliou com um preço mais de cem vezes o faturamento anual do fármaco inovador da Amgen.

A Sanofi encerrou a colaboração em SHP2 em junho de 2023, o foco de pesquisa já havia sido direcionado, e agora a linha RAS(ON) responde por mais de 90% do valor da empresa. Esses US$ 44,5 bilhões compram praticamente uma única coisa: seu sucesso com o RAS.

Como pode um retardatário ficar com o maior fruto?

O fruto mais doce permanece pendente

Para responder essa questão, é preciso primeiro entender o cenário do alvo RAS.

O espectro de mutações do KRAS se assemelha a um disco com marcações diferentes na borda: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Amgen e Mirati escolheram agir sobre o G12C usando medicamentos covalentes.

Foi uma escolha adequada. No câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) associado ao tabagismo, G12C é a principal mutação alvo, presente em cerca de 8,38%; o CodeBreaK 100 da Amgen apresentou uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 36%, e o KRYSTAL-1 da Mirati chegou a 43%. Assim, a maldição de trinta anos de “indrogabilidade” foi quebrada.

Ao mudar o foco do pulmão para o pâncreas, entretanto, o quadro se altera drasticamente.

O câncer de pâncreas é o tumor mais dependente de RAS, com mais de 90% dos casos portando mutação em KRAS. Entretanto, as principais mutações desse câncer não são G12C, mas G12D (cerca de 35%-42%), G12V (cerca de 20%-32%) e G12R (cerca de 14%-17%). G12C responde apenas por 1%-2% dos casos de câncer pancreático.

É aqui que reside o desencontro: Amgen e Mirati validaram a relação alvo-efeito, mas o fizeram apenas na borda; os maiores e mais doces frutos do centro do disco – G12D, G12V, G12R – permaneceram intocados.

Esse vazio tem razões, e são razões químicas concretas.

O G12C pôde ser vencido devido a duas vantagens: a glicina mutada tornou-se cisteína, fornecendo um grupo tiol fortemente nucleofílico e apto para ligação covalente; e há ainda o pocket switch II no estado ligado ao GDP (OFF). E o G12D? O grupo carboxila do ácido aspártico tem nucleofilicidade muito fraca e não pode ser explorado por armas covalentes tradicionais; no estado ligado ao GTP (ON), a conformação da região switch se reorganiza e o pocket basicamente colapsa.

Daí resulta a situação absurda: a humanidade provou que o RAS é drogável, mas segue impotente frente ao câncer mais letal dependente de RAS. O câncer de pâncreas até hoje é o “rei dos cânceres”, e mesmo somando todas as fases, a sobrevida mediana é pouco superior a um ano. Nas últimas quatro décadas, inúmeras farmacêuticas caíram nesta seara, e o “rei dos cânceres” jamais foi realmente colhido.

A relação alvo-efeito está comprovada, mas o fruto mais doce ainda está na árvore, aguardando o próximo a se arriscar.

O mais difícil é “como fazer”

No desenvolvimento de novos medicamentos, há dois tipos de risco, frequentemente confundidos, mas fundamentalmente distintos.

O primeiro é o risco de relação alvo-efeito: inibir esse alvo realmente reduz o tumor?

Este é um jogo de vida ou morte, e o fracasso significa invalidar toda a direção estratégica, com bilhões de dólares jogados fora. Amgen e Mirati responderam a esta dúvida para a indústria: sim. Assumiram o maior risco em RAS e conquistaram um papel histórico.

O segundo é o risco de execução: o alvo é comprovadamente eficaz, mas como fazer uma molécula que o iniba?

No alvo RAS, esses riscos não coincidem no tempo. Em 2021, Amgen já havia zerado o primeiro tipo de risco; o segundo, ao contrário, estava no auge da dificuldade por conta de G12D e RAS pan.

A razão é simples.

A rota para o sucesso em G12C era “encontrar um manipulador covalente específico de mutação”; já para G12D e outros, essa alavanca simplesmente não existe. A superfície do RAS(ON) é lisa como uma parede: o GTP se encaixa com afinidade na escala pico-molar, a concentração intracelular de GTP é altíssima, um deslocamento competitivo é inviável; e não há resíduos funcionalizáveis como o G12C. A abordagem convencional de “buscar um pocket e encaixar uma molécula” aqui não se aplica.

A verdadeira dificuldade, portanto, não era se valia a pena perseguir RAS, mas “além do caminho do G12C, que outros caminhos existem”.

A Revolution encontrou a resposta no salto conceitual: não buscar pockets no RAS, mas trazer uma proteína, que junto com outra, criariam um novo sítio de ligação.

Quem cria pockets

Essa abordagem tem um nome: inibidor de tríplex (tri-complex inhibitor, TCI), também chamado de “cola molecular” para RAS ou inibidor de RAS(ON).

A montagem ocorre em duas etapas, cada uma plenamente mensurável. No caso do daraxonrasib: o composto liga-se primeiro à abundante proteína de choque ciclophilina A (CypA), constante de dissociação de 55.3 nM; ao se ligar, remodela a superfície da CypA, criando uma “interface neomórfica” inexistente antes; esse dímero então reconhece o RAS no estado GTP (ON), com afinidade de 131 nM para G12D, 364 nM para G12V e 154 nM para o tipo selvagem.

Após essas três fases, o volume da CypA bloqueia totalmente o sítio de interação do RAS para efetores. RAF, PI3K e RALGDS não conseguem mais se conectar, interrompendo a sinalização.

A biologia estrutural explica seu largo espectro: o tríplex CypA-composto-RAS deixa um canal ao longo do eixo Q61-G12-G13 sem ocupar, justamente para receber as cadeias laterais dos hotspots oncogênicos nessas três posições; a molécula interage com o leaf conservado do RAS, e as diferenças de sequência entre KRAS/NRAS/HRAS estão afastadas dessa interface. Assim, uma só molécula cobre várias mutações e subtipos.

Ainda mais desafiador é o zoldonrasib (RMC-9805): como atingir de modo covalente o ácido aspártico “inacessível”. A resposta: primeiro juntar CypA ao RAS(ON) com a tríade, posicionar uma başa aziridina perto do Asp12, e a nova interface catalisa a ligação. Taxa de modificação supera 95%, constante de segunda ordem 89.9 M⁻¹s⁻¹, modificação em KRAS selvagem abaixo de 1%.

O ácido aspártico não ficou mais reativo, o tríplex é quem lhe cria uma câmara de reação específica.

A origem dessa rota é humilde. O composto pioneiro ligava à CypA com 897 nM, ao RAS na faixa submicromolar, inibia RAS-BRAF com IC50 de 4400 nM — atividade tão baixa que quase dispensável. Seu único valor: comprovar o “princípio”.

O que separa 4400 nM do medicamento aprovado? Ciclos SAR guiados por estrutura, remodelagem do esqueletomacro, e engenharia para manter moléculas bRo5 orais. Mas o passo mais longo é sair do “insolúvel” para o “solúvel”.

Depois que a resposta foi revelada

A abordagem de “criar um pocket com a CypA” foi publicada (duas Nature em 2024, Science sobre zoldonrasib em 2025), as estruturas depositadas no PDB, tornando a engenharia subsequente um trabalho relativamente padronizado: desenhar macrolídeos, sintetizar, medir IC50 por TR-FRET, resolver co-cristal, otimizar farmacocinética e ir para o clínico.

A rota é difícil, mas pode ser desacelerada, externalizada, acelerada com capital.

Assim, surgiram os concorrentes.

ERAS-0015 da Erasca (cola pan-RAS oral) e ERAS-4001 levantaram juntos quase US$ 260 milhões numa rodada; JAB-23E73 da Jianke; BPI-572270 da Betta Pharma (cola pan-RAS não-degradante); AN9025 da Arnault; AMG 410 da Amgen; Bayer adquiriu Kumquat por US$ 1,3 bi. O mesmo mecanismo, o mesmo padrão “cola molecular+CypA”, sendo recitado por dezenas de empresas em suas versões químicas próprias.

Quem dá a resposta é só um, copiadores podem ser dezenas. O tempo conquistado pela insight da Revolution está visivelmente encurtando.

Mas, se precaveu. Existem barreiras como as patentes, a combinação de terapias RAS(ON), cinco estudos de fase III — mas patentes protegem moléculas, não ideias.

Armadilha do pioneirismo: O epitáfio dos US$ 600 milhões

A mais dolorosa lição vem da história.

Os números da primeira geração de medicamentos KRAS: sotorasib deve faturar globalmente US$ 360-400 milhões em 2025; adagrasib, cerca de US$ 205 milhões. Dois medicamentos revolucionários juntos venderam apenas cerca de US$ 600 milhões ao ano.

A indústria cunhou um comentário quase cruel: “KRAS representa 25% dos cânceres humanos, mas gera menos de 1% da receita de drogas oncológicas.”

A Amgen foi FIC, quebrou um tabu de 40 anos, entrou para os livros de história, mas não colheu a recompensa comercial. Quem primeiro prova uma possibilidade geralmente não é o que colhe o mercado.

Hoje, a Revolution está no mesmo lugar. Em oposição ao seu valor de mercado de US$ 44,5 bilhões, o consenso de vendas para 2026 é de apenas US$ 100-150 milhões. O que tem em mãos é um cheque pré-datado, não dinheiro.

O roteiro dos desafinadores já está traçado. Entre os inibidores pan-KRAS que não atuam sobre HRAS e NRAS, o JAB-23E73 da Jianke é um “me-better” clássico: em segunda linha de câncer pancreático, ORR de 38,5%, eficácia parecida com os pioneiros; reações adversas grau 3 ou maior apenas 14%, erupção cutânea 14%, estomatite só 1,2% e nenhuma grau 3 ou maior — contra rash, estomatite, diarreia e até risco de ILD alertado para daraxonrasib. Em dezembro de 2025, a AstraZeneca pagou US$ 100 milhões de upfront e até US$ 1,915 bilhão em milestones para direitos globais (exceto China), batendo o recorde de licenciamento externo de pequenas moléculas oncológicas chinesas.

Alguns analistas já disseram claramente: os efeitos colaterais do daraxonrasib oferecem espaço para concorrência diferenciada. Eficácia próxima e melhor segurança: a rota mais clássica para disrupção em medicina.

Três barreiras

O cheque conseguirá ser descontado? Três barreiras se impõem.

A primeira: linha de frente replicará os resultados em segunda linha? O RASolute 302 dobrou a sobrevida mediana de 6,7 para 13,2 meses (HR=0,40), reduzindo o risco de morte em 60% – número inédito no tratamento do câncer pancreático. Mas o RASolute 303 (primeira linha) acaba de começar, ainda incluindo RAS selvagem. Com o tratamento padrão avançando, daraxonrasib terá de provar benefício adicional, não só substituir quem não tolera quimio.

Segundo: NSCLC e CRC cumprirão as expectativas? O valuation atual depende só da aprovação no câncer de pâncreas, com resultados e aprovações para NSCLC e CRC ainda incertos.

Terceira: pagamento e acesso. US$ 39.800 por mês, US$ 478 mil ao ano, cerca de 3,22 milhões de yuans. Pacientes com seguro privado podem pagar zero, mas idosos dominam os casos de câncer pancreático, e o Medicare Part D cobre boa parte. A atitude dos pagadores decidirá a curva de vendas.

Outro ponto: em 10 de agosto de 2026, a Revolution concedeu direitos exclusivos de quatro inibidores RAS(ON) para o mercado de cerca de 2 bilhões de pessoas (China, Sudeste Asiático, Nova Zelândia etc) à BeiGene, em troca de financiamento e suporte para um estudo global de fase III. Uma admissão prática da impossibilidade de uma biotech sozinha conquistar o mercado mundial RAS.

Em janeiro do mesmo ano, a Merck chegou com oferta de US$ 28-32 bilhões e foi recusada. Três meses depois, com a leitura do RASolute 302, as ações subiram de US$ 79,65 no início do ano para US$ 207,68 agora.

Se tivessem vendido por US$ 30 bilhões, esses US$ 44,5 bilhões hoje nada teriam a ver com os acionistas. Foi a melhor decisão em dez anos de história RAS, mas também autoconfiança cara.

O que realmente é escasso

De volta ao início: por que o seguidor coletou o maior fruto de RAS?

Não foi pelo “primeiro”, mas pelo “mais difícil”.

Amgen e Mirati provaram a inibição do RAS, mas miraram o fruto mais fácil na borda. O câncer de pâncreas — maior dependência de RAS, pior desfecho, maior necessidade — suas mutações pan-RAS exigiam uma mudança de paradigma: criar, e não buscar, pockets.

O que realmente é escasso no desenvolvimento de drogas não é a força de completar a jornada, mas o discernimento de apontar o caminho onde nada existe. Sintetizar compostos similares, testar em biologia, avançar para clínica — tudo difícil, mas fragmentável, terceirizável, acelerável pelo capital. Mas imaginar “usar CypA para criar uma interface inédita” vale zero até se pensar, depois vale US$ 44,5 bilhões.

Mas a história está longe do fim.

Amgen provou ser possível inibir RAS, fez história; Revolution provou ser possível domar RAS, conquistou expectativas. Mas história e expectativa não se traduzem em caixa. A geração KRAS levou cinco anos para US$ 600 milhões de vendas ao ano — um epitáfio na largada da pista, lembrando: pioneiros provam, seguidores colhem; mas se o seguidor não trouxer algo melhor, vira um novo pioneiro e nada colhe.

Após quarenta anos pendente, o fruto pan-RAS foi enfim colhido. Mas ficará doce? Isso depende de transformar o caminho da segunda para a primeira linha, do câncer de pâncreas para pulmão e cólon, numa verdadeira estrada expressa.

Afinal, o maior prêmio nunca vai ao primeiro a subir na árvore, mas ao que colhe o fruto e garante que todos possam comer.