تعرّض عقار Etcamah لعلاج سرطان الثدي من شركة AstraZeneca (AZN.US) لانتكاسة في التجارب السريرية المرحلة الثالثة، ما قد يؤدي إلى خسارة مبيعات بمليارات الدولارات.

أفادت المنصة المالية الذكية بأن AstraZeneca (AZN.US) أعلنت يوم الجمعة الماضي أن تجربتها السريرية من المرحلة الثالثة SERENA-4، التي تستخدم فيها مثبطات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الفموية (SERD) Etcamah (camizestrant) إلى جانب palbociclib كخط علاج أولي لسرطان الثدي المتقدم إيجابي مستقبلات الإستروجين ER وسلبي HER2، لم تحقق الهدف الأساسي، حيث أظهر بقاء المرضى دون تقدم المرض (PFS) تحسنًا عدديًا ولكنه لم يصل إلى دلالة إحصائية.

وذكر المحلل في Bloomberg Intelligence، جون ميرفي، أن تعثر تجربة AstraZeneca لعقار سرطان الثدي قد يؤدي إلى تقليص المبيعات المتوقعة لعام 2035 بمقدار 2.6 إلى 3.8 مليار دولار أمريكي. كما قدّر محلل RBC Capital Markets، ترونغ هيوينه، في وقت سابق أن العائدات المحتملة لهذا العقار قد تبلغ حوالي مليار دولار أمريكي.

مع ذلك، وبعد أن لم تظهر العقار التجريبي giredestrant التابع لشركة Roche Holding أي فائدة في ظروف مشابهة، لم تكن توقعات السوق مرتفعة بخصوص نجاح هذا الاستخدام العلاجي. وبالنسبة إلى Etcamah، فإن التحدي الأكبر سيأتي من نتائج عدة دراسات جارية تستهدف مجموعات أكبر بكثير من المرضى. في الوقت نفسه، لم يحتسب بعض المحللين مبيعات هذا الاستخدام ضمن توقعاتهم.

تجدر الإشارة إلى أن مثبطات SERD التقليدية مثل fulvestrant يمكن إعطاؤها فقط عن طريق الحقن العضلي، مما يقلل من التزام المرضى بالعلاج. بينما SERD الفموية تؤخذ يوميًا في صورة قرص واحد، ومن الناحية النظرية يمكن أن تحل محل مثبطات الأروماتاز (AI) كخط أول في علاج الغدد الصماء، ما يفتح سوقًا ضخمًا. لكن الواقع أن SERD الفموية عند استخدامها كخط أول على جميع المرضى جنبًا إلى جنب مع مثبطات CDK4/6 لم تتفوق أبدًا على الجمع بين AI ومثبطات CDK4/6. لم تنجح Etcamah التابعة لـ AstraZeneca، ولا giredestrant التابعة لـ Roche في ذلك.

أين يكمن الخلل؟ ربما يعود ذلك إلى أن AI نفسه أصبح كافيًا جدًا؛ فبالنسبة لمجموعة المرضى من الخط الأول ER إيجابي/HER2 سلبي، يمكن أن يصل الـ PFS إلى أكثر من 28 شهرًا، لذا فإن تمديده بشكل ملحوظ باستخدام SERD الفموية يصبح صعبًا للغاية. وقد يكون أيضًا أن فعالية تكسير مستقبلات الإستروجين من قبل SERD الفموية ليست كافية لتقديم ميزة تفاضلية عبر كل المرضى. مع ذلك، فإن SERD الفموية لم تفقد كل الفرص، إذ أن العامل الحاسم يكمن في اختيار المرضى — تحديدًا المرضى الذين يعانون من طفرة ESR1.

تعتبر طفرة ESR1 من الميكانيكيات الأساسية لمقاومة علاج الغدد الصماء في سرطان الثدي الإيجابي ER؛ فحوالي 30-40% من المرضى قد تظهر لديهم طفرة ESR1 خلال علاجهم بـ AI، وتواصل ER المتحورة تحفيز النمو السرطاني حتى في بيئة منخفضة الإستروجين. تركز تجربة SERENA-6 الخاصة بعقار Etcamah تحديدًا على هذه المجموعة. وتم متابعة 315 مريضًا، حيث يتم فحص طفرة ESR1 كل 2-3 أشهر عبر فحص ctDNA الدموي؛ وفور اكتشاف الطفرة، يتم تحويل المريض عشوائيًا إلى مجموعة Etcamah + مثبط CDK4/6 أو الاستمرار في مجموعة AI + مثبط CDK4/6.

النتائج كانت قوية: PFS بلغ 16.0 مقابل 9.2 شهرًا، نسبة الخطر HR 0.44، مع تقليص خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 56%. وتحسنت أيضًا PFS2 بشكل ملحوظ (25.7 مقابل 19.1 شهرًا، HR 0.63، p=0.00373). بناءً على هذه النتائج، منحت هيئة FDA في 8 سبتمبر الموافقة السريعة على Etcamah إلى جانب مثبط CDK4/6 للاستخدام في مرضى سرطان الثدي الإيجابي HR والسالب HER2 المحلي المتقدم أو النقيلي الذين ظهرت لديهم طفرة ESR1 أثناء علاج AI+CDK4/6. كما نالت الموافقة في الاتحاد الأوروبي واليابان وغيرها من الدول.

أكدت سوزان جالبريث، نائبة الرئيس التنفيذي للأورام وأمراض الدم في AstraZeneca، بعد فشل تجربة SERENA-4 بوضوح: "على الرغم من خيبة أملنا في نتائج SERENA-4، إلا أن ذلك يعزز تركيزنا — الاستفادة القصوى للمرضى بناءً على SERENA-6 ويؤكد على أهمية الفحص الجيني لـ ESR1 في العلاج الأولي."

فشل تجربة SERENA-4 لا يعني نهاية قصة Etcamah. الرهان الحقيقي لـ AstraZeneca هو العلاج المساعد لسرطان الثدي في مراحله المبكرة. تجربتان من المرحلة الثالثة CAMBRIA-1 وCAMBRIA-2، تخططان لتجنيد حوالي 10,000 مريض معرضين لمخاطر تكرار الإصابة متوسطة إلى عالية، لتقييم فعالية Etcamah كعقار منفرد أو بالاشتراك مع مثبط CDK4/6، أو بعد الانتهاء من علاج مثبط CDK4/6. في CAMBRIA-1 تتم مقارنة علاج Etcamah المساعد لمدة 5 سنوات مقابل العلاج الهرموني القياسي في المرضى ذوي المخاطر المتوسطة أو العالية لعودة المرض. أما تجربة CAMBRIA-2 فتقارن بين العلاج المساعد المبكر لـ Etcamah لمدة 7 سنوات والعلاج الهرموني القياسي في المرضى ذوي المخاطر المتوسطة/العالية. يصل عدد المشاركين في التجربتين إلى حوالي 10,000، مما يمثل أكبر خطة تطوير لـ SERD الفموية في سرطان الثدي المبكر حتى الآن.

منطق AstraZeneca هو أنها لا تستطيع التفوق على AI في جميع المرضى في خط العلاج الأول المتقدم، لكن في العلاج المساعد المبكر، قد يكون كبح وتكسير ER بواسطة SERD الفموية أكثر كفاءة من AI، خاصة في المرضى المعرضين لمخاطر عالية لتكرار الإصابة. إذا أثبتت بيانات CAMBRIA إيجابيتها، فإن السوق المحتمل لـ Etcamah سيكون أوسع بكثير من مجموعة مرضى الطفرات ESR1 المتقدمة — وهذا هو جوهر توقعات AstraZeneca لتحقيق مبيعات قمة بقيمة 5 مليارات دولار أمريكي لعقار Etcamah. لكن نتائج CAMBRIA سيتم الإعلان عنها بعد عام 2027. وحتى ذلك الحين، سيعتمد اتساع استخدام Etcamah تدريجيًا فقط على استخدامه الدقيق في حالات طفرة ESR1.