Obat kanker payudara Etcamah dari AstraZeneca (AZN.US) gagal dalam uji klinis fase ketiga, berpotensi menyebabkan penjualan bernilai miliaran dolar terkena dampak negatif.

Aplikasi Keuangan Cerdas melaporkan bahwa AstraZeneca (AZN.US) pada hari Jumat lalu mengumumkan bahwa uji klinis fase ketiga SERENA-4 terhadap Etcamah (camizestrant), penghambat reseptor estrogen selektif oral (SERD) yang digunakan bersama Palbociclib untuk pengobatan lini pertama kanker payudara stadium lanjut dengan ER positif dan HER2 negatif, tidak mencapai titik utama penelitian. Meskipun terdapat peningkatan numerik pada masa bebas progresi (PFS) pasien, namun tidak mencapai signifikansi statistik.

Analis Bloomberg Intelligence John Murphy menyatakan, kegagalan uji coba obat kanker payudara AstraZeneca kali ini dapat mengurangi penjualan pada tahun 2035 sebesar 2,6 hingga 3,8 miliar dolar AS. Sementara analis RBC Capital Markets Trung Huynh sebelumnya memperkirakan pendapatan potensial dari obat kanker payudara ini sekitar 1 miliar dolar AS.

Meskipun demikian, setelah kegagalan obat eksperimental pesaing milik Roche, giredestrant, yang tidak menunjukkan manfaat dalam kondisi serupa, ekspektasi pasar atas keberhasilan indikasi ini memang sudah rendah. Bagi Etcamah, tantangan yang lebih besar akan datang dari hasil beberapa penelitian yang sedang berlangsung pada kelompok pasien yang jauh lebih besar. Beberapa analis bahkan tidak memasukkan penjualan untuk indikasi ini ke dalam proyeksi mereka.

Diketahui, SERD tradisional Fulvestrant hanya dapat diberikan melalui suntikan intramuskular, sehingga kepatuhan pasien rendah. SERD oral cukup diminum satu tablet setiap hari, secara teori dapat menggantikan aromatase inhibitor (AI) sebagai standar terapi endokrin lini pertama dengan pasar yang sangat besar. Namun kenyataannya, pada semua pasien lini pertama, SERD oral yang dikombinasikan dengan inhibitor CDK4/6 belum pernah mampu mengungguli AI dikombinasikan dengan inhibitor CDK4/6. Baik Etcamah dari AstraZeneca maupun giredestrant dari Roche belum berhasil mencapainya.

Masalahnya terletak di mana? Mungkin karena AI sendiri sudah cukup baik; pada kelompok pasien lini pertama ER positif/HER2 negatif, PFS sudah dapat mencapai lebih dari 28 bulan. Untuk SERD oral memperpanjang secara signifikan di atas itu sangat sulit. Atau mungkin efisiensi degradasi ER oleh SERD oral masih belum cukup, sehingga tidak dapat menunjukkan keunggulan yang berbeda pada seluruh kelompok pasien. Namun, SERD oral bukan tanpa peluang, kuncinya ada pada pemilihan kelompok pasien—yaitu pasien dengan mutasi ESR1.

Mutasi ESR1 adalah salah satu mekanisme resistensi penting terapi endokrin pada kanker payudara ER positif. Sekitar 30-40% pasien selama pengobatan AI akan mengalami mutasi ESR1, di mana ER yang bermutasi tetap aktif dalam lingkungan estrogen rendah sehingga mendorong pertumbuhan tumor. Uji coba SERENA-6 untuk Etcamah ditujukan pada kelompok ini. Sebanyak 315 pasien, setiap 2-3 bulan dilakukan pemeriksaan mutasi ESR1 melalui ctDNA darah, dan begitu terdeteksi langsung diacak untuk beralih ke Etcamah + inhibitor CDK4/6 atau tetap pada AI + inhibitor CDK4/6.

Hasilnya cukup kuat: PFS 16,0 vs 9,2 bulan, HR 0,44, risiko progresi penyakit atau kematian turun 56%. PFS2 juga membaik signifikan (25,7 vs 19,1 bulan, HR 0,63, p=0,00373). Berdasarkan data ini, FDA pada 8 September memberikan persetujuan percepatan untuk Etcamah kombinasi dengan inhibitor CDK4/6, bagi kanker payudara lokal lanjut atau metastasis HR positif/HER2 negatif yang menunjukkan mutasi ESR1 selama pengobatan AI + inhibitor CDK4/6. Uni Eropa, Jepang dan sejumlah negara lain juga telah menyetujui penggunaan tersebut.

Wakil Presiden Eksekutif R&D Onkologi Hematologi AstraZeneca, Susan Galbraith, menyatakan setelah kegagalan SERENA-4: "Meskipun kami menyesali hasil SERENA-4, hasil ini justru memperjelas fokus kami—untuk memaksimalkan manfaat pasien berdasarkan SERENA-6 dan menegaskan pentingnya tes gen ESR1 dalam pengobatan lini pertama."

Kegagalan SERENA-4 tidak berarti cerita Etcamah telah berakhir. Taruhan utama AstraZeneca adalah terapi adjuvan kanker payudara stadium awal. Dua uji coba fase III, CAMBRIA-1 dan CAMBRIA-2, menargetkan rekrutmen sekitar 10.000 pasien berisiko kekambuhan menengah hingga tinggi dalam setting terapi adjuvan, mengevaluasi Etcamah sebagai monoterapi, kombinasi dengan inhibitor CDK4/6, serta efektivitas setelah terapi inhibitor CDK4/6. CAMBRIA-1 membandingkan perpanjangan terapi adjuvan Etcamah 5 tahun vs terapi endokrin standar pada risiko kekambuhan menengah-tinggi. CAMBRIA-2 membandingkan terapi adjuvan upfront Etcamah 7 tahun vs terapi endokrin standar pada risiko kekambuhan menengah/tinggi. Dua uji coba total sekitar 10.000 kasus, menjadi program pengembangan SERD oral terbesar untuk kanker payudara stadium awal hingga saat ini.

Logika AstraZeneca adalah, pada lini pertama stadium lanjut seluruh pasien tidak dapat mengalahkan AI, tetapi pada terapi adjuvan stadium awal, antagonisme dan degradasi ER secara penuh via SERD oral mungkin melampaui AI, terutama pada pasien dengan risiko kekambuhan tinggi. Jika hasil CAMBRIA positif, potensi pasar Etcamah akan jauh melebihi kelompok pasien mutasi ESR1 stadium lanjut—dan inilah inti dari proyeksi AstraZeneca mengenai puncak penjualan Etcamah hingga 5 miliar dolar AS. Namun, data CAMBRIA sendiri baru akan tersedia setelah tahun 2027. Sebelum itu, Etcamah hanya dapat tumbuh perlahan di indikasi presisi mutasi ESR1 tersebut.