Lek na raka piersi Etcamah firmy AstraZeneca (AZN.US) nie przeszedł trzeciej fazy badań klinicznych, co może wpłynąć na sprzedaż wartą miliardy dolarów

Według aplikacji PolishFinanse APP, AstraZeneca (AZN.US) ogłosiła w zeszły piątek, że doustny selektywny degrader receptorów estrogenowych (SERD) Etcamah (camizestrant) w połączeniu z palbocyklibem w leczeniu pierwszego rzutu ER-dodatniego, HER2-ujemnego zaawansowanego raka piersi nie osiągnął głównego punktu końcowego w badaniu fazy III SERENA-4; chociaż poprawa przeżycia bez progresji (PFS) była liczbowo widoczna, nie osiągnęła statystycznej istotności.

Analityk Bloomberg Intelligence, John Murphy, wskazał, że niepowodzenie testu leku przeciwnowotworowego AstraZeneca może zmniejszyć sprzedaż w 2035 roku o 2,6 do 3,8 miliarda dolarów. Analityk RBC Capital Markets, Trung Huynh, szacował wcześniej, że potencjalny dochód z tego leku na raka piersi wynosiłby około 1 miliard dolarów.

Pomimo to, po tym jak eksperymentalny lek konkurencyjny Roche, giredestrant, nie wykazał korzyści w podobnych okolicznościach, oczekiwania rynku dotyczące sukcesu tej wskazówki były już niskie. Dla Etcamah większym wyzwaniem będą wyniki kilku badań prowadzonych dla znacznie większych grup pacjentów. Niektórzy analitycy nie uwzględnili sprzedaży tej wskazówki w swoich prognozach.

Wiadomo, że tradycyjny SERD, fulvestrant, można podawać wyłącznie przez wstrzyknięcia domięśniowe, co skutkuje niską zgodnością pacjentów. Doustne SERD, jedna tabletka dziennie, teoretycznie może zastąpić inhibitor aromatazy (AI) jako standardową terapię endokrynologiczną pierwszego rzutu, a rynek jest ogromny. Rzeczywistość jest jednak taka, że w populacji pierwszego rzutu doustne SERD w połączeniu z inhibitorami CDK4/6 nie prześcignęły AI + CDK4/6. AstraZeneca nie zdołała tego dokonać z Etcamah, a Roche również nie z giredestrant.

Skąd wynika problem? Możliwe, że AI jest już wystarczająco dobre, w populacji ER-dodatniej, HER2-ujemnej przy pierwszym rzucie PFS wynosi już ponad 28 miesięcy, więc trudno o znaczące wydłużenie tego czasu przez doustne SERD. Możliwe też, że efektywność degradacji ER przez doustne SERD jest nadal zbyt niska, by wykazać przewagę w całej populacji. Niemniej jednak doustne SERD mają jeszcze szansę, kluczowy jest wybór właściwej grupy – pacjenci z mutacją ESR1.

Mutacja ESR1 jest ważnym mechanizmem oporności na leczenie endokrynologiczne u ER-dodatniego raka piersi. Około 30-40% pacjentek podczas terapii AI rozwija mutację ESR1; zmutowany receptor ER może być nadal aktywowany w środowisku niskiego poziomu estrogenów i napędzać wzrost nowotworu. Badanie SERENA-6 Etcamah koncentruje się właśnie na tej grupie. 315 pacjentek, co 2-3 miesiące przeprowadzano badanie ESR1 mutacji przez ctDNA z krwi; w przypadku wykrycia mutacji pacjentki losowo otrzymywały Etcamah + inhibitor CDK4/6 lub kontynuowały AI + inhibitor CDK4/6.

Wyniki są mocne: PFS 16,0 vs 9,2 miesięcy, HR 0,44, ryzyko progresji choroby lub zgonu zmniejszone o 56%. PFS2 również znacząco poprawione (25,7 vs 19,1 miesięcy, HR 0,63, p=0,00373). Dzięki tym danym FDA przyspieszyła 8 września zatwierdzenie Etcamah w połączeniu z inhibitorem CDK4/6 u pacjentek z mutacją ESR1 wykrytą podczas leczenia AI + CDK4/6 w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HR-dodatnim, HER2-ujemnym raku piersi. Unia Europejska, Japonia i wiele innych krajów również wydało zgodę.

Wiceprezes ds. badań onkohematologicznych AstraZeneca, Susan Galbraith, po niepowodzeniu SERENA-4 jasno wyraziła swoje stanowisko: „Choć jesteśmy rozczarowani wynikami SERENA-4, wyraźniej skupiamy się na maksymalizacji korzyści dla pacjentów będących wynikiem SERENA-6 i podkreślamy znaczenie testów genetycznych ESR1 podczas leczenia pierwszego rzutu”.

Niepowodzenie SERENA-4 nie oznacza końca historii Etcamah. Prawdziwym zakładem AstraZeneca jest leczenie wspomagające w początkowym stadium raka piersi. Dwa badania III fazy, CAMBRIA-1 i CAMBRIA-2, planują rekrutację około 10000 pacjentek o średnim i wysokim ryzyku nawrotu w celu oceny skuteczności Etcamah jako monoterapii, w połączeniu z inhibitorami CDK4/6, a także po leczeniu inhibitorami CDK4/6. CAMBRIA-1 porównuje wydłużenie leczenia wspomagającego Etcamah przez 5 lat z standardową terapią endokrynologiczną, u pacjentów o średnim/wysokim ryzyku nawrotu. CAMBRIA-2 porównuje upfront wspomagające leczenie Etcamah przez 7 lat z terapią standardową, u pacjentek o średnim lub wysokim ryzyku nawrotu. Łącznie w obu badaniach przewidziano około 10000 przypadków, co oznacza największy jak dotąd plan rozwoju doustnego SERD w wczesnym stadium raka piersi.

Logika AstraZeneca jest następująca: w populacji pierwszego rzutu w zaawansowanym stadium nie można pokonać AI, ale w leczeniu wspomagającym w początkowym stadium doustny SERD z pełnym antagonizmem i degradacją ER może być skuteczniejszy niż AI, zwłaszcza w grupie o wysokim ryzyku nawrotu. Jeśli wyniki CAMBRIA będą pozytywne, potencjał rynkowy Etcamah będzie znacznie większy niż w przypadku celowanej grupy ESR1 w zaawansowanym stadium – co jest też fundamentem oczekiwanego szczytu sprzedaży Etcamah w wysokości 5 miliardów dolarów. Jednak dane z CAMBRIA będą dostępne dopiero po 2027 roku. Do tego czasu Etcamah będzie stopniowo zwiększać swój udział na rynku tylko dzięki precyzyjnej wskazówce - mutacji ESR1.